Les leucodystrophies
Que signifie leucodystrophie ?
Il s’agit d’un mot d’origine grecque où « leukos »(blanc), « dys »(trouble), « trophê »(nourriture).
Le terme de leucodystrophie se rapporte à un groupe de maladies d’origine génétiques affectant la myéline du système nerveux central.
La myéline est une substance blanche du cerveau et de la moelle épinière qui enveloppe les fibres nerveuses à la manière d’un câble électrique : c’est cette substance qui permet la bonne conduction des messages nerveux.
Dans les leucodystrophies, cette myéline a des problèmes pour se former, se maintenir ou parfois même , au contraire elle se trouve en trop grande quantité. La conséquence c’est une mauvaise conduction de l’influx nerveux avec toutes les conséquences que cela peut avoir pour l’organisme.
Expliquez moi le mécanisme de cette maladie ?
La leucodystrophie est un groupe de maladie génétique : chaque anomalie génétique entraîne une modification de la gaine de myéline. Dans tous les cas, ces modifications perturbent la fonction de cette myéline. Les messages nerveux ne sont plus transmis normalement. Ainsi, à titre d’exemple, si c’est la région du cerveau qui traite les images qui est touchée, cela peut se traduire à la longue par une cécité partielle ou totale alors que l’organe de la vue (l’œil ) est parfaitement intact. C’est donc la transmission de l’influx nerveux d’une région à l’autre de l’organisme qui est perturbée.
En résumé, les leucodystrophies
C’est un groupe de maladies génétiques affectant la myéline pouvant survenir à n’importe quel âge et se manifestant différemment selon la localisation de la myéline affectée, selon l’évolution du stade de la maladie et selon la forme de leucodystrophie.
Comment se transmettent-elles ?
Avertissement : les explications qui sont données se basent sur des estimations statistiques et ne peuvent être prises comme règle pour votre descendance. Si nous vous disons, par exemple, que vous avez, dans votre cas, une chance sur quatre que votre enfant soit malade cela ne veut aucunement dire que si vous avez quatre enfants il y en aura un qui sera obligatoirement malade. Le hasard peut faire que vous n’ayez aucun enfant malade même si vous êtes une famille très nombreuse !
Transmission liée au sexe :
Ici la mère (XX) est dite porteuse saine car elle ne développe pas la maladie mais un des deux chromosomes sexuels (X) est porteur du gène malade.
Parmi les filles de la descendance, 50 % seront porteuses saines comme leur mère.
Parmi les garçons de la descendance, 50% seront sains (XY) et 50% seront malades (XY) car ils seront porteurs du gène (X) « malade » de la mère ; le chromosome Y ne codant aucun gène on dit que le X est dominant et l’enfant de sexe masculin développera ainsi la maladie.
En règle générale, seuls les garçons peuvent être malades (la moitié des garçons) et un enfant sur quatre dans la descendance sont atteints.
Parmi les leucodystrophies dont la transmission est liée au sexe, nous avons l’Adrénoleucodystrophie, l’Adrénomyéloneuropathie et la Maladie de Pelizaeus-Merzbacher.
La transmission autosomique récessive
La transmission autosomique récessive touche aussi bien les garçons que les filles et de ce fait, elle n’est pas liée au sexe.
On dit qu’elle est récessive car si nous avons un seul chromosome porteur du gène malade nous ne développerons pas la maladie et nous serons porteurs sains.
Par contre, si deux de nos chromosomes sont porteurs du gène responsable, nous développerons la maladie.
Il est donc logique de comprendre que pour qu’il y ait possibilité d’avoir un enfant malade il faut que le père et la mère soient tous deux respectivement « porteurs sains ».
En statistique, 50% des enfants seront porteurs sains et seront donc susceptibles, un jour, de transmettre le gène à leur descendance.
Un enfant sur quatre sera totalement indemne et non porteur et un enfant sur quatre sera malade.
Cette forme de transmission génétique concerne la leucodystrophie métachromique, la Maladie de Krabbe, la Maladie de Canavan, le Syndrome CACH, la Leucodystrophie avec macrocéphalie et cystes et le Syndrome d’Aicardi-Gouttières.
Combien de formes de leucodystrophie existe-t-il ?
Le tableau suivant est un récapitulatif des principales leucodystrophies renseignant sur leur mode de transmission génétique, sur le nom du constituant de la myéline affecté, sur l’identification du gène incriminé, sur la possibilité d’établir un diagnostic prénatal et sur la thérapie actuellement proposée.
Pour cela, nous vous proposons de comprendre l’hérédité (récessive autosomique ou liée au sexe), la greffe de moelle osseuse, le diagnostic prénatal et si vous le désirez, de vous renseigner sur type de leucodystrophie en cliquant directement sur les termes mis en évidences par une couleur (verte ou bleu).
Tableau récapitulatif des principales leucodystrophies
| Nom | Constituant de la myéline affecté | Hérédité | Gène identifié | Diagnostic prénatal | Thérapie |
| Leucodystrophie métachromatique | Sulfatide | Récessive autosomique | Oui | Oui | Greffe de moelle osseuse(forme juvénile) |
| Maladie de Krabbe | Galacto-cérébroside | Récessive autosomique | Oui | Oui | Greffe de moelle osseuse (forme juvénile) |
| Adrénoleucodystrophie – Adrénomyéloneuropathie | Acides gras à très longues chaînes (AGTLC) | Liée au sexe | Oui | Oui | Greffe de moelle osseuse.Régime préventif ? |
| Maladie de Pelizaeus-Merzbacher | Protéolipide | Liée au sexe | Oui | Oui | Non |
| Maladie de Canavan | Acide N-acétyl aspartate | Récessive autosomique | Oui | Oui | Non |
| Syndrome CACH | ? | Récessive autosomique | Non, Localisation sur le chr. 3 | Non | Non |
| Leucodystrophie avec macrocéphalie et cystes | ? | Récessive autosomique | Non Localisation sur le chr. 22 | Non | Non |
| Syndrome d’Aicardi-Goutières | ? | Récessive autosomique | Non | Non | Non |
| Maladie d’Alexander | ? | Sporadique | Non | Non | Non |
Comment se manifestent les différentes leucodystrophies ?
Leurs manifestations cliniques s’expriment différemment selon le type de Leucodystrophie.
Mais en général, les manifestations neurologiques surviennent à tout âge, et sont le plus souvent progressives :
troubles des fonctions intellectuelles (compréhension, mémoire, comportement),
troubles des fonctions sensorielles (vision, audition),
troubles des fonctions motrices (marche),
trouble de l’équilibre.
En l’absence de traitement, toutes ces manifestations s’aggravent plus ou moins rapidement : paralysie totale, cécité, surdité, impossibilité de parler et de s’alimenter normalement. L’évolution des leucodystrophies est cependant très variable d’une forme à l’autre et d’un patient à l’autre.
Quel est le lien entre Leucodystrophie et insuffisance surrénalienne ?
La glande surrénale est un organe situé à proximité du rein et qui joue un rôle fondamental dans l’équilibre hydroélectrique (eau et les sels minéraux) de l’organisme. Ainsi, le dysfonctionnement de cette glande peut entraîner des états de déshydrations très importantes pouvant conditionner le pronostic vital.
L’adrénoleucodystrophie (ALD) est l’une des principales causes d’insuffisance surrénalienne chez l’enfant et l’adulte.
La surrénale ne secrète pas une quantité suffisante de cortisol ou de glucocorticoïde, et parfois d’aldostérone, des hormones nécessaires au tonus global de l’organisme surtout lors d’une fièvre ou d’un traumatisme. Cette insuffisance surrénalienne peut être silencieuse ou cliniquement exprimée dès l’âge de 3 ou 4 ans.
On peut la repérer par une pigmentation brune plus marquée au visage, au cou et au dos des mains, des cicatrices ou des plis de flexion des doigts, une fatigabilité accrue, des troubles digestifs, des nausées ou un manque d’appétit.
Des manifestations aiguës (déshydratation, perte de poids) peuvent être déclenchées par une infection ou une opération chirurgicale : ils nécessitent une hospitalisation d’urgence. Il faut traiter médicalement cette insuffisance par un traitement quotidien et oral (hydrocortisone et si besoin est fludrocortisone) qui ne doit jamais être arrêté sous peine de mettre la vie en péril.
J’ai un enfant leucodystrophie, qu’en sera-t-il de mon prochain bébé ?
Il vous faut savoir déterminer avec votre médecin quelle type de Leucodystrophie souffre votre enfant. Ainsi vous pourrez savoir si la transmission est liée au sexe ou si elle est de type autosomique récessive.
Ceci vous permettra d’élaborer avec votre médecin un conseil génétique qui vous permettra statistiquement d’évaluer le risque pour votre prochain bébé avant même sa conception.
D’autre part, il vous sera peut être aussi possible de réaliser un diagnostic prénatal qui vous dira objectivement, pendant votre grossesse, si votre fœtus est atteint.
Que peut-on espérer de la recherche ?
L’isolement du gène peut être considéré comme une première étape dans l’identification de la protéine déficiente. La purification de celle-ci pourrait déboucher sur une solution pharmacologique dans certaines leucodystrophies.
Le remplacement des gènes déficients (thérapie génique) est déjà à l’étude pour trois de ces leucodystrophies (adrénoleucodystrophie, leucodystrophie métachromatique et maladie de Krabbe).
Envisager la reconstitution de la myéline détruite constitue pour le long terme un réel espoir et fait actuellement l’objet de recherches actives (Projet Myéline et autres).
Un effort particulièrement important doit être développé pour identifier les mécanismes biochimiques et génétiques qui sont responsables actuellement d’au moins 30 % de leucodystrophies sans cause (leucodystrophies non identifiées).
Les traitements sont envisagés différemment selon le type de Leucodystrophie
L’adrénoleucodystrophie et l’adrénomyéloneuropathie
La greffe de moelle osseuse allogénique, quand elle est effectuée à un stade précoce des formes cérébrales, permet de faire régresser ou de stabiliser la maladie. Elle est inefficace et même néfaste à un stade tardif.
Un régime diététique (à base d’une huile appelée « Huile de Lorenzo » ) permet de normaliser en six semaines les taux plasmatiques d’AGTLC (Acide Gras à Très Longue Chaîne). Il n’a aucune efficacité dans les formes cérébrales. Il ralentit peut-être l’évolution des formes adultes les moins sévères. Son effet préventif chez les garçons ou adolescents encore indemnes de toute atteinte neurologique est en cours d’évaluation. Il nécessite une adaptation stricte de l’alimentation de l’enfant, et donc son adhésion au régime.
La maladie de Krabbe
Il n’existe pas de traitement spécifique aujourd’hui.
Une greffe de moelle allogénique a été tentée chez de rares patients. Des résultats encourageants (stabilisation de l’état) ont été obtenus chez des patients atteints de formes tardives de la maladie de Krabbe. Elle est en revanche totalement inefficace dans les formes infantiles classiques.
Enfin, il n’existe pas de traitement enzymatique substitutif direct.
Des essais de thérapie génique chez la souris « Twitcher » et les autres modèles animaux deviennent envisageables aujourd’hui. En tout état de cause, la thérapie devra intervenir très précocement compte-tenu du mécanisme particulier de l’atteinte myélinique dans cette leucodystrophie
La leucodystrophie métachromique
Il n’existe pas de traitement spécifique aujourd’hui.
Une greffe de moelle allogénique a été tentée chez de rares patients. Des résultats encourageants (stabilisation de l’état) ont été obtenus chez des patients atteints de formes tardives de la maladie de Krabbe. Elle est en revanche totalement inefficace dans les formes infantiles classiques.
Enfin, il n’existe pas de traitement enzymatique substitutif direct.
Des essais de thérapie génique chez la souris « Twitcher » et les autres modèles animaux deviennent envisageables aujourd’hui. En tout état de cause, la thérapie devra intervenir très précocement compte-tenu du mécanisme particulier de l’atteinte myélinique dans cette leucodystrophie.
La maladie de Canavan
Actuellement aucun traitement ne peut être proposé, c’est pourquoi le recours au diagnostic prénatal est important, permettant aux parents d’interrompre la grossesse lorsque le fœtus est atteint.
La récente découverte du gène de la maladie et d’un certain nombre de mutations chez les malades ouvrent des perspectives pour des traitements. La thérapie génique doit passer par la mise au point d’un modèle animal, à savoir une souris atteinte de la maladie.
Cependant, la maladie démarrant très tôt et l’organe cible étant le cerveau, les chercheurs savent qu’elle sera difficile à vaincre.
La maladie d’Alexander
Il n’en existe pas à ce jour
La maladie de Pelizaeus-Merzbacher
Il n’en existe pas pour le moment.
La recherche s’oriente dans plusieurs directions :
la mise au point de marqueurs diagnostiques plus spécifiques,
la recherche de zones stratégiques pour le fonctionnement du gène qui pourraient être le lieu d’un grand nombre de mutations encore non identifiées,
la recherche d’une stratégie de thérapie génique, facilitée par le grand nombre de modèles animaux de cette maladie.
Chez les chiots atteints de cette affection, la réparation de la myéline est possible lorsqu’une transplantation d’oligodendrocytes (cellules permettant la synthétisation de la myéline) embryonnaires normaux est effectuée dès la naissance. Cette transplantation ne paraît pas applicable chez l’Homme pour le moment.
Si la perturbation de l’axe hypotalamo-hypophysaire se confirme chez l’Homme, on pourra envisager un traitement compensant le problème endocrinien
La maladie de Zellwegger
Il n’y a pas de remède pour la maladie de Zellweger ni de traitement standard. Il faut prévenir les infections pour éviter des complications comme la pneumonie et la détresse respiratoire. Les autres traitements sont symptomatiques.
Tableau récapitulatif des principales leucodystrophies